大家對denosumab與RANKL的機轉都耳熟能詳，但提到雙磷酸鹽，大家都只知道他沉積在骨頭上。半衰期很長。然後有很多很多雙磷酸鹽類藥物，有的打一年一次，有的三個月，有的一個月，有吃有打。但機轉到底是甚麼？有時總讓人好奇。不如來一起讀點書吧！
這篇說真的跟病人無關，也跟大部分醫師無關。跟化學反而比較有關一點。只是自己的讀書筆記，也分享給想知道的朋友。
雙磷酸鹽類藥物的 R1 支鏈上都有 OH 基團，這使它們能與骨骼中的 Ca²⁺ 離子結合，從而固定在骨骼表面。然而，藥物真正的治療效果是通過 R2 支鏈 發揮的，因為它負責與 Farnesyl Pyrophosphate Synthase (FPPS) 酶結合。FPPS 是破骨細胞的關鍵酶，負責合成 FPP，而 FPP 是維持破骨細胞活性的必要成分。雙磷酸鹽類藥物通過抑制 FPPS，阻斷 FPP 的合成，從而使破骨細胞失活，減少骨質流失。因此，藥物的效價（potency）取決於 R2 支鏈與 FPPS 的結合強度。一般來說，R2 支鏈越複雜、結合點越多，藥物的效價越高。因此，Zoledronate 的效價比 Ibandronate 更高，而 Ibandronate 又比 Alendronate 強。
為什麼 Ibandronate 的親和力比 Alendronate 弱？
既然 R1 支鏈都是 OH 基團，它們與骨骼中的 Ca²⁺ 結合的能力應該差不多；但實際上，Ibandronate 的親和力卻低於 Alendronate，這是由於藥物的 3D 結構引發的 空間位阻效應（Steric Hindrance） 所致。
- Alendronate (R2 = CH₂CH₂CH₂NH₂)：這是一個相對簡單的線性結構，占據的 3D 空間較小，因此它可以很容易地貼合在骨骼表面，並有效地進入 FPPS 的結合位點。這使 Alendronate 具有較高的親和力和中等效價。
- Ibandronate (R2 = CH₂CH₂N(CH₃)(CH₂CH₃))：這個分子結構更為複雜，在 3D 空間中占據的體積較大，這可能在與骨骼表面結合時產生位阻效應，導致親和力較低。然而，這個複雜的 R2 支鏈 結構與 FPPS 的相互作用點更多，因此 Ibandronate 的效價更高。
- Zoledronate (R2 = CH₂-imidazole)：Imidazole 環狀結構與 FPPS 的結合位點高度匹配，在 3D 空間中能精確地插入酶的活性部位，產生強效的抑制作用。此外，imidazole 的環狀結構相對緊湊，不會過多影響 R1 與 Ca²⁺ 的結合，避免了位阻效應。因此，Zoledronate 具備最高的效價和最強的破骨細胞抑制能力。
使用頻率的決定
至於藥物多久使用一次，則是 親和力 和 效價 的綜合考量。儘管親和力決定藥物滯留在骨骼中的時間，但效價決定了藥物在這段時間內能夠產生多強的效果。通常來說，效價越高，使用頻率越低，因為藥物能夠長時間抑制破骨細胞的活性。但細節就更多了，之後再讀書分享。
